Medikament

Bandwurm Angriffspunkte für Allgemeine Sicherheitsanfälligkeit in tumor-Zellen

Ein Medikament zur Behandlung von Bandwurm-Infektionen können auch verwendet werden, zur Bekämpfung einer Vielzahl von Krebsarten, die A*STAR-Studie zeigt.

Mehr als die Hälfte der menschlichen Krebsformen tragen eine mutation im Tumorsuppressor-gen p53, so dass es ein attraktives Ziel für die Krebstherapie. Viele Forschungsanstrengungen konzentrieren sich auf die direkt oder indirekt Wiederherstellung der p53-Funktion in mutierten Zellen, sondern das team, geführt von Chit Fang Cheok von A*STAR ‚ s Institute of Molecular and Cell Biology, nahm einen anderen Ansatz. Anstatt zu versuchen, zu beheben p53, die sich in Hunderte von Möglichkeiten bei Krebserkrankungen, Sie ausgebeutet, die Unterschiede zwischen Wildtyp und p53-defizienten Zellen zu entwickeln, eine Behandlung, basierend auf den Schwachstellen von p53-defizienten Krebszellen, „abzielen auf den Verlust der Funktion, das fehlen von p53,“, sagt Cheok.

Das team testete die Wirkung von 1.600 von der FDA zugelassenen Wirkstoffe auf kultivierte darmkrebszellen mit normalen und mutierten Versionen von p53. Die Verbindung, am besten war bei der Tötung von p53-defizienten Zellen, sondern als Zellen, die mit p53, wurde niclosamide, ein Medikament zur Behandlung von Bandwurm-Infektionen. Anschließende tests zeigten, dass niclosamide war auch wirksam gegen andere p53-defizienten Krebszellen Linien.

Niclosamide ist bekannt, beeinflussen Zellen durch Eingriffe in die Energieerzeugung in den Mitochondrien (ein Effekt bekannt als ‚mitochondriale Entkopplung‘) und die Veränderungen im Fettsäure-Stoffwechsel. Experimente zeigten, dass die mitochondriale Entkopplung ist integraler Bestandteil niclosamide s Fähigkeit, selektiv zu töten p53-defizienten Zellen, aber nicht genug, um es erklären, da ein ähnlicher Betrag der Entkopplung wurde auch in p53-positiven Zellen. In anderen Worten, es war immer noch unklar, warum das Medikament war wirksamer gegen p53-defizienten Zellen. „Wir gingen auf eine lange ‚Sherlock Holmes‘-wie Reise zu verstehen, was passiert war“, sagt Cheok.

Sie untersucht die metabolische Profil von niclosamide-behandelten Zellen und fand, dass die p53-defizienten Zellen hatten deutlich mehr von einer Fettsäure bekannt als die Arachidonsäure. Ihre Untersuchung ergab, dass die mitochondrialen Entkopplung verursacht durch niclosamide erhöht die calcium-Konzentration in einer Zelle, die erhöht die Produktion von Arachidonsäure.

Das team hat gezeigt, dass diese Zunahme ist normalerweise entgegengewirkt durch p53, die Schalter auf zwei Gene, die zum Abbau von Arachidonsäure, ALOX5 und ALOX12B. Diese Gene wurden nicht aktiviert in p53-defizienten Zellen, so dass die Arachidonsäure zu sammeln, und der Entstehung von Mitochondrien zur Freisetzung eines Moleküls bekannt als Cytochrom c, was zum programmierten Zelltod. Zukunft der Arbeit identifizieren können, andere Drogen, aktivieren den gleichen Signalweg und könnte auch verwendet werden zur Behandlung von p53-defizienten Tumoren. „Wir waren in der Lage, sich all diese Punkte auf eine sehr überraschende Weise, was sehr spannend war“, sagt Cheok.

Bestätigen Sie Ihre Modell, das Forscher ausgeschlagen ALOX5 und ALOX12B in Zellen mit einer Arbeitskopie von p53. Sie fanden heraus, dass die biotechnologisch bearbeitete Zellen wurden mehr empfindlich auf niclosamide Behandlung, obwohl Sie hatte ein funktionierendes p53-gen. Ebenso klopfen Sie heraus, ALOX5 und ALOX12B in p53-defizienten Zellen nicht zu einer Erhöhung Ihrer niclosamide Empfindlichkeit.

Endlich, das team bestätigt, dass niclosamide ist wirksam gegen p53-defizienten Krebserkrankungen bei Tieren, und nicht nur in kultivierten Zellen. Sie injizierten Mäusen mit Zellen aus dem Dickdarm Krebs Kulturen und gemessen tumor-progress folgenden niclosamide Behandlung. Niclosamide verringert tumor-Wachstum um 50 Prozent in Mäusen, die erhalten hatte, p53-defizienten Zellen, hatte aber keinen Effekt auf Tumoren, die in Mäusen injiziert mit p53-positiven Zellen.