Gesundheit

Die Blockierung der tumor-Signale behindern können der Ausbreitung von Krebs

Für die meisten Menschen, die an Krebs sterben, die Verbreitung von den ursprünglichen tumor daran Schuld ist. „Metastase ist, was tötet die meisten Krebs-Patienten“, sagt Serge Fuchs, professor in Penn School of Veterinary Medicine. „Noch gibt es nicht viele, wenn überhaupt, Medikamente, die gezielt metastasierendem Prozesse.“

In einem Papier in der Zeitschrift Nature Cancer, Fuchs zusammen mit Forschern rund um den campus und anderswo zu überwinden, dass der Mangel, der Untersuchung der molekularen Akteure, die Förderung der Ausbreitung von Krebs und der Festlegung einer Strategie, um es zu stoppen. Mit einem Hemmer des Enzyms bekannt als p38a-kinase (p38), Sie haben erfolgreich reduziert die Ausbreitung von Melanomen in einem Maus-Modell deutlich verlängern überlebenszeit.

„Meiner Meinung nach, diese Art der Therapie verwendet werden könnte, in Verbindung mit der Operation zum entfernen des primären Tumors oder vielleicht anderen Krebs-Behandlungen, wie Chemotherapie,“ sagt Fuchs.

Die Studie entstand aus Gesprächen und Kooperationen wurden weiter Jahre zwischen Penn Gruppen, einschließlich derjenigen, die von der Penn Vet-Ellen Puré und der Perelman School of Medicine ist Constantinos Koumenis, Sandra Ryeom, und Ben Stanger, sowie den nahe gelegenen Wistar-Instituts Dmitry Gabrilovich. Alle konzentrieren sich auf verschiedene Aspekte der Krebs-Biologie.

Viele dieser Gespräche drehte sich um, was sind bekannt als tumor-abgeleitete Faktoren (TDF): die verschiedenen Proteine, Lipide, Vesikel, genetische material -, Signal-Moleküle und andere verbindungen, die Tumoren sezernieren und die, in einigen Fällen, Reisen rund um den Körper. Wissenschaftler glauben, dass viele dieser Faktoren, die helfen, „den Boden vorbereiten“, wie es oft beschrieben wird, für das Wachstum von Metastasen, so dass Bereiche, in die normalen Gewebe mehr gastfreundlich, um Tumorzellen, die ebenfalls Reisen, den Körper und die Verbreitung der auf diesen Gebieten.

„Wir haben immer gesagt, wie die Tumoren, und die Faktoren sind so unterschiedlich, und Ihre Chemische Natur ist so unterschiedlich und Ihre Rezeptoren unterschiedlich sind und wie Sie wahrgenommen durch verschiedene Arten von normalen Zellen,“ Fuchs sagt. „Aber diese Bereiche in der Lunge, die dazu einladen verbreitet bösartigen Zellen und sind förderlich für Ihr Wachstum Metastasen sind in der Regel alle gleich.“

Ziel zu konzentrieren, was die Vereinigten Metastasen, die Forscher zunächst auf die Suche nach Elementen unterschieden Melanom-tumor-Zellen, die eher metastasierendem aus einer melanomzelllinie war das weniger so. Wenn Sie eingeführt TDF mehr aggressive Krankheit in den normalen Mäusen, dass diese Tiere entwickelten Prä-metastatischen Nischen: Bereiche förderlich auf die Entwicklung von Krebs-Metastasen. Tieren, die TDF aus einer weniger aggressiven form von Melanomen kaum entwickelt, diese Nischen.

Sie haben auch die Aufmerksamkeit auf die p38, wie es bekannt ist, aktiviert werden, die in Reaktion auf bestimmte Faktoren sezerniert, die von Krebs-Zellen. Sie beobachteten, dass die Aktivierung korreliert mit Metastasierung, immer mehr hoch aktiviert, indem die TDF von der hoch metastasierenden Melanom und weniger aktiviert, indem die weniger metastasierendem Melanom.

Um zu bestätigen, dass dieses Enzym wichtig war in den metastatischen Prozess, das team versucht, zwei Taktiken: entweder die Beseitigung der enzyme durch genetische manipulation oder Blockierung der Wirkung der kinase-Aktivität, die mit einem inhibitor, der stoppte den Signalweg aktiviert.

„Durch tun, entweder von diesen, haben wir nicht eine Prä-metastatischen Nische“, sagt Fuchs.

Zu geben, Ihre Ergebnisse einem klinischen Kontext, sahen Sie den weißen Blutkörperchen von Patienten mit Melanom. Diejenigen, die nicht über Anzeichen von Metastasen hatten signifikant niedrigere p38-Aktivierung als die mit der Diagnose einer metastasierten Erkrankung.

Neben Sie untersuchten die Lungen von Mäusen, die vor der TDF von einem metastasierendem Krebs, um mehr zu erfahren über das, was p38 war dabei die Förderung der Prä-metastatischen Nische. Das team fand heraus, dass die Aktivierung von p38 durch TDF in Lungen-Fibroblasten, die Zellen des Bindegewebes, erhöht die Fibroblasten-Aktivität und stimuliert die Produktion von Fibroblasten-aktivierendes protein (FAP), ein Molekül, das Puré hat lange konzentriert und es hat sich gezeigt, um Einfluss auf das Tumorwachstum und die Metastasierung. Die Produktion der FAP dann geholfen zu rekrutieren Zellen des Immunsystems, sogenannten Neutrophilen, die weiter wirkten auf die Prä-metastatischen Nische Bereiche in Lungengewebe zu erweitern, Ihre Fähigkeit zu Falle, und Sie stimulieren das Wachstum von metastatischen Zellen.

In der Hoffnung, um zu verhindern, dass die Bildung dieser Nische, und, im Idealfall, Metastasen, Fuchs und Kollegen behandelten Mäuse mit zwei verschiedenen Inhibitoren von p38, während auch chirurgisch entfernen, ist der primäre Tumor. Beide Behandlungen unterdrückt die Ausbreitung von Krebs auf die Lunge und verlängert die Tiere überleben.