Gesundheit

Ein Schlüssel-gen ändert regulatorische T-Zellen, um die Feinabstimmung der Immunantwort

Das menschliche Immunsystem ist ein fein abgestimmte Maschine, Auswuchten, wenn das auslösen eines zellulären Armee zum Umgang mit Krankheitserregern, die bei zu zügeln, die Armee, stoppen einer Flut von angreifenden Körper selbst. Nun, Salk-Forscher haben entdeckt, eine Möglichkeit zur Kontrolle von regulatorischen T-Zellen, die Immunzellen, die als ein Waffenstillstand signal, erzählt die Immunsystem, wenn Sie zurück zu stehen.

„Unser oberstes Ziel ist es, in der Lage sein zu verwenden, diese Gene modulieren, dass regulatorische T-Zellen zu beeinträchtigen Autoimmunerkrankungen und Krebs“, sagt Ye Zheng, associate professor am Salk NOMIS Zentrum für Immunologie und Mikrobielle Pathogenese.

„Die Idee der Manipulation dieser Zelltyp für therapeutische Zwecke ist sehr spannend“, sagt Assistant Professor Diana Hargreaves, Inhaber des Richard Heyman und Anne Daigle Ausgestattet Entwicklungs-Vorsitzende und der co-entsprechenden Autor der neuen Papier mit Zheng. Ihre Studie erschien in der Zeitschrift Immunität am 7. Juli 2020.

Regulatorische T-Zellen sind verantwortlich für die reining in der Aktivität anderer Zellen des Immunsystems. Sie verhindern, dass das Immunsystem vom Angriff auf das körpereigene Gewebe, und sagen, die Immunantwort zu verblassen, wenn es nicht mehr benötigt wird, benimmt sich wie ein alles-klar-signal. Unterfunktion der regulatorischen T-Zellen assoziiert mit Autoimmun-Krankheiten, bei denen sich das Immunsystem gegen den Körper, einschließlich rheumatoide arthritis, multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung und lupus. Einige Krebsarten, auf der anderen Seite, haben eine höhere-als-üblichen regulatorischen T-Zell-Aktivität, verhindern, dass das Immunsystem von einem Angriff eines Tumors und ermöglichen sein Wachstum.

Die Forscher wussten bereits, dass das gen namens Foxp3 ist ein key player in der Entwicklung und Funktion von regulatorischen T-Zellen. Wenn regulatorische T-Zellen sind wie die Führung der Friedenstruppen, Foxp3 ist wie der Vereinten Nationen, die Förderung der Friedenstruppen zu organisieren. Ohne Foxp3, der Körper nicht bilden regulatorische T-Zellen. So Zheng s-Gruppe zu finden, andere Gene, die betroffen levels von Foxp3. Sie verwendet CRISPR-gen-editing-Technologie zu testen, welche Gene im gesamten Genom betroffen Foxp3. Dieser Bildschirm gedreht, bis Hunderte von Genen, darunter eine Handvoll, die kodierte Untereinheiten des SWI/SNF-komplexe, einer Gruppe von Proteinen, die eine Rolle spielt, drehen viele andere Gene an-und ausschalten, indem Sie physisch machen die DNA zugänglich für zelluläre Maschinen.

Hargreaves und Ihre Gruppe waren schon studieren eine Anzahl von Genen in den SWI/SNF-Komplexes, einschließlich einer neuen Variante, dass der lab identifizierte im Jahr 2018 genannt ncBAF Komplex, so dass die zwei labs zusammengetan, um aufzudecken, die Rolle des Komplexes in regulatorischen T-Zellen.

„Es war bereits Daten, um zu zeigen, wie der SWI/SNF-Komplex ist wichtig für die Entwicklung der Zellen, aber nicht viel Daten in regulatorische T-Zellen spezifisch,“ sagt Salk-Postdoktorand Jovylyn Gatchalian, co-erste Autor des neuen Werkes.

Die Forscher verwendeten CRISPR selektiv zu entfernen, der SWI/SNF-Komplex-Gene von regulatorischen T-Zellen. Sie fanden heraus, dass die deletion eines Gens in der ncBAF Komplexes, genannt Brd9, hatte einen besonders starken Effekt auf die Immunzellen; regulatorische T-Zellen ohne Brd9 hatten niedrigere Niveaus von Foxp3 und geschwächt Funktion.

„Bis jetzt, es war sehr schwer, um die Feinabstimmung der regulatorischen T-Zell-Aktivität im Körper“, sagt Eric Chin-San Klo, ein student und co-erste Autor der neuen Papier. „Dieser Komplex ermöglicht es uns, genau das zu tun—schalten Sie die up-oder down die Aktivität der immun-Zellen, aber nicht genug, um dazu führen, dass andere Formen der Krankheit.“

In den Mäusen mit Krebs, die Behandlung mit dem geschwächten Immunsystem Zellen ohne Brd9 aktiviert andere Immunzellen—den Kämpfern und Soldaten des Immunsystems—normalerweise blockiert durch die regulatorischen T-Zellen infiltrieren das Tumorgewebe und schrumpfen Sie. In Mäuse mit entzündlichen Darmerkrankungen, jedoch die geschwächten regulatorische T-Zellen verlassen das Immunsystem Angriff auf den Verdauungstrakt aktiviert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Steuerung der Stärke von regulatorischen T-Zellen hat Potenzial für die Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen.

In der Zukunft wollen die Forscher sagen, Sie würden gerne tiefer in die molekularen Mechanismen, durch die Brd9 besteht in der Kontrolle der Foxp3-expression und wie die ncBAF Komplex kann der tumor-Umgebung auf andere Weise.