Gesundheit

Personalisierte ‚Auge-in-a-dish-Modelle zeigen genetische Grundlagen der Makuladegeneration

Die altersbedingte Makuladegeneration (AMD) ist eine der häufigsten Ursachen für Sehverlust bei Menschen über 65 Jahren. Die genaue Ursache ist unbekannt, aber die Tatsache, dass eine Familiengeschichte von AMD erhöht das Risiko einer person die für die Bedingung schlägt die Genetik eine wichtige Rolle spielen. Verwendung von Stammzellen aus sechs Personen, University of California San Diego School of Medicine Forscher erproben retinalen Zellen im Labor. Dieses „Auge-in-a-dish-Modell“ erlaubt die Suche nach genetischen Varianten, die möglicherweise beitragen zu AMD.

Die Studie, veröffentlicht 9. Mai 2019 von Stammzellen Berichtet, offenbart die Bedeutung, die eine bestimmte genetische variation betrifft die expression von VEGFA – Gens. Das Produkt dieses Gens, die VEGFA-protein, ist bekannt für die Unterstützung von Wachstum neuer Blutgefäße — ein Prozess, der schief geht in AMD. Mit diesem neuen Modell von AMD, die Forscher festgestellt, dass eine bestimmte genetische variation in einer region des Genoms, die reguliert die expression von VEGFA – Gens reduziert die Menge des VEGFA produziert und trägt direkt zu AMD.

„Wir starten nicht mit der VEGFA-gen, wenn wir gingen auf der Suche nach genetischen Ursachen der AMD,“ sagte senior-Autor Kelly A. Frazer, PhD, professor für Pädiatrie und Direktor des Instituts für Genomische Medizin bei UC San Diego School of Medicine. „Aber wir waren überrascht zu erfahren, dass, mit Proben von nur sechs Personen, die diese genetische variation deutlich sich als ein kausaler Faktor.“ Frazer führte die Studie mit co-erstautoren Erin N. Smith, PhD, Agnieszka D ‚ Antonio-Chronowska, PhD, beide Wissenschaftler in Ihrem Labor.

AMD beinhaltet den langsamen Verfall der Zellen der Makula, der Teil der Netzhaut, in einer region, in der Rückseite des Auges, die sendet Informationen an das Gehirn. Die häufigste Behandlung für AMD ist die Injektion von einem Medikament, das hemmt die VEGF. Diese Therapie blockiert die Bildung neuer Blutgefäße und das austreten von abnormen Blutgefäße.

„Da die aktuellen AMD-Therapien, die Arbeit durch die Hemmung von VEGF, die wir kannten, war die Expression von VEGF beteiligt bei AMD,“ D ‚ Antonio-Chronowska sagte. „Wir waren aber überrascht, dass die kausale Variante führt zu einer verringerten VEGFA – expression vor der AMD auftreten, und diese Erkenntnis könnte möglicherweise relevant für die Behandlung der AMD mit anti-VEGF-Therapeutika.“

Das „Auge-in-a-dish“ – Modell generierte induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs). Forscher eingeholt Haut-Proben von den Teilnehmern, die dann in der Haut Zellen zu iPSCs als Vermittler. Wie alle Stammzellen, iPSCs können sowohl selbst erneuern, so dass mehr iPSCs, und differenzieren sich in einen spezialisierten Zelltyp. Mit den richtigen cocktail von Molekülen und Wachstumsfaktoren, die Forscher speziell überredet iPSCs in immer retinalen Zellen. Die daraus resultierende „Auge-in-a-dish-Modell“ nahm auf physiologische und molekulare Eigenschaften ähnlich nativen Retina-Zellen, einschließlich einer polygonalen Form und Pigmentierung.

Als Nächstes das team erhobenen molekularen Daten, einschließlich RNA-Transkripten und epigenetische Informationen von der Retina-Modelle. Sie integrierten diese neuen Daten mit ergänzenden veröffentlichten Daten von 18 Erwachsenen mit und ohne AMD. Die genetische Variante, die die meisten eng verbunden mit der AMD wurde rs943080, eine bestimmte genetische variation betrifft die expression von VEGFA – Gens durch Veränderung der Aktivität von einer entfernten region des Genoms. Fünf der sechs Teilnehmer hatte eine Kopie von rs943080 und ein Mensch hatte zwei Kopien der gen-Variante.

Das team hat alle Ihre Daten öffentlich zur Verfügung, geben den Forschern weltweit die Möglichkeit zur weiteren Untersuchung der molekularen Eigenschaften dieser iPSC-derived retinal Zellen. Sie planen, entwickeln, die das Retina-Modell für mehr Menschen, und verwenden Sie es, zu untersuchen, andere Gene, die bei der AMD.

Co-Autoren der Studie gehören: William W. Greenwald, Victor Borja, Hiroko Matsui, Paola Benaglio, Matteo D ‚ Antonio, Radha Ayyagari, alle an der UC San Diego; Lana R. Aguiar, UC San Diego und der Universidade Católica de Brasília; Robert Pogue, Universidade Católica de Brasília; Shyamanga Borooah, UC San Diego und der University of Edinburgh.