Gesundheit

Wie Krebs-Medikamente zu finden, Ihre Ziele führen könnte, um ein neues toolset für die Entwicklung von Medikamenten

In der wäßrigen inneren der Zelle, komplexe Vorgänge in kleine funktionelle Kompartimente, Organellen genannt. Energie-produzierenden Mitochondrien sind Organellen, wie die Rüschen golgi-Apparat, die hilft transport von zellulären Materialien. Diese beiden Fächer gebunden sind, durch dünne Membranen.

Aber in den vergangenen Jahren die Forschung an der Whitehead-Institut und anderswo hat gezeigt, dass es auch andere zelluläre Organellen zusammen gehalten, ohne Membran. Diese Organellen, sogenannte Kondensate, sind die winzigen Tröpfchen, die bestimmte Proteine nahe beieinander inmitten des chaos der Zelle, so dass komplexe Funktionen zu. „Wir wissen von etwa 20 Arten von Kondensat in die Zelle so weit“, sagt Isaac Klein, postdoc bei Richard Young ‚ s Labor am Whitehead Institute und Onkologe am Dana-Farber Cancer Institute.

Jetzt in einem Papier, veröffentlicht in der Wissenschaft am Juni 19, Klein und Ann Boija, eine weitere Mitarbeiterin / Young lab, zeigen den Mechanismus, mit dem kleine Moleküle, einschließlich Krebs-Medikamenten konzentriert in diese zellulären Tröpfchen—ein Befund, der könnte auch Auswirkungen auf die Entwicklung von neuen Krebs-Therapeutika. Wenn könnten Forscher maßgeschneiderte Chemikalien zu suchen und zu konzentrieren, in einer Art von Tröpfchen in allem, es haben möglicherweise einen positiven Einfluss auf die Zustellung Effizienz des Medikaments. „Wir dachten, vielleicht ist das eine Allee, durch die wir verbessern können, Krebs-Behandlungen und neue kennenzulernen“, sagt Klein.

„Diese [die Forschung] ist Teil einer revolutionären neuen Sichtweise auf die Organisation innerhalb der Zellen“, sagt Phillip Sharp, professor am Massachusetts Institute of Technology ‚ s Koch-Institut für Integrative Cancer Research und co-Autor der Studie. „Zellen sind keine kleinen pools von Suppe, alles gemischt zusammen. Sie sind eigentlich sehr gut organisiert, segmentierte Einheiten, und diese Organisation ist wichtig, in Ihrer Funktion und in Ihren Krankheiten. Wir haben gerade begonnen, zu verstehen, dass, und das neue Papier ist ein wirklich wichtiger Schritt, mit dieser Erkenntnis, zu verstehen, wie, um potenziell Behandlung von Krankheiten anders.“

Kondensate und drug-delivery –

Um zu erforschen, wie sich verschiedene Eigenschaften der Kondensate im inneren der Zellkern betroffen ist die Lieferung von Krebsmedikamenten, Boija und Klein ein paar Beispiel-Kondensaten zu untersuchen. Diese enthalten splicing speckles, die für die Speicherung von zellulären Materialien, die gebraucht werden für die RNA-Spleißen, kernkörperchen, wo Ribosomen gebildet werden, und eine neue Art von Tropfen Young lab entdeckte im Jahr 2018 genannt Transkriptions-Kondensat. Diese neue Kondensate zusammen zu bringen all die verschiedenen Proteine benötigt, um erfolgreich die Transkription eines Gens.

Die Forscher erstellten eine eigene suite von vier verschiedenen fluorescently-labeled Kondensate durch Zugabe von glühenden tags der marker-Proteine spezifisch für jede Art von Tropfen. Zum Beispiel Transkriptions-Kondensate sind gekennzeichnet durch die Tröpfchen-Bildung protein-MED1, splicing speckles, die durch ein protein namens SRSF2 und kernkörperchen durch FIB1 und Mutationen des npm1.

Dass Sie jetzt sagen könnte einzelnen Tropfen abgesehen von Ihrer zellulären Zweck, das team, zusammen mit der Hilfe von Nathanael Gray, eine Chemische Biologe an der Harvard University und dem Dana-Farber Cancer Institute, erstellt fluoreszierende Versionen von klinisch wichtiger Medikamente. Die getesteten Medikamente enthalten cisplatin und Mitoxantron, zwei anti-tumor-Medikamente Häufig in der Chemotherapie verwendet. Diese Therapeutika waren die ideale Testpersonen, weil Sie beide target-Proteine liegen innerhalb der atomaren Kondensaten.

Die Forscher Hinzugefügt, die Krebs-Medikamente, um eine Mischung, die verschiedene Tröpfchen (und nur Tröpfchen, keine der tatsächlichen Angriffspunkte), und fand, dass die Medikamente sortiert, die sich in bestimmten Kondensaten. Mitoxantron konzentrierten Kondensate geprägt von MED1, FIB1 und Mutationen des npm1, selektiv vermeiden die andere. Cisplatin zu, zeigte eine Besondere Affinität für Tröpfchen zusammen gehalten, die von MED1.

„Die große Entdeckung, mit diesen in-vitro-Studien ist, dass eine Droge, können sich innerhalb transkriptionelle Kondensat unabhängig von seinem Ziel,“ Boija sagt. „Wir dachten, dass Medikamente an die richtige Stelle kommen, weil Ihre Ziele sind es, aber in unserem in vitro-system, das Ziel ist nicht da. Das ist wirklich informativ—er zeigt, das Medikament ist eigentlich konzentriert sich alles auf eine andere Weise, als wir dachten.“

Um zu verstehen, warum einige Drogen wurden gezeichnet in Transkriptions-Kondensate, Sie durchleuchtet ein panel von chemisch-modifizierten Farbstoffe und festgestellt, dass ein wichtiger Teil der viele Drogen—das Teil, das führte Sie dazu, sich in Transkriptions-Kondensate—die Moleküle “ aromatischen Ringstruktur. Aromatische Ringe sind stabile, ringförmige Gruppen von Kohlenstoff-Atomen. Der aromatische ring in einige Medikamente werden gedacht, um Stapel mit Ringen in MED1 Aminosäuren, führt das Medikament dazu, sich in Transkriptions-Kondensate.

Lage, Ihnen ein Medikament zu geben, eine bestimmte Kondensat ist ein leistungsfähiges Werkzeug für Medikamenten-Entwickler. „Wir fanden, dass, wenn wir hinzufügen, eine aromatische Gruppe, um ein Molekül, wird es konzentriert in die transkriptionelle Kondensat,“ Boija sagt. „Es ist die Art der Wechselwirkung ist wichtig, wenn wir die Entwicklung neuer Medikamente zu geben Transkriptions-Kondensate—und vielleicht können wir für die Verbesserung bestehender Medikamente, die durch Ihre Struktur ändern. Dies wird sehr spannend sein, zu schauen.“

Wo Drogen konzentrieren, bestimmt, wie gut Sie im Kampf gegen den Krebs

Um für dieses tool praktisch in der Arzneimittel-Entwicklung, mussten die Forscher sicherstellen, dass sich die Konzentration in bestimmten Tröpfchen würde, tatsächlich Einfluss auf die Drogen “ Leistung. Boija und Klein test entschieden, dies mit cisplatin, das ist gezeichnet, um die Transkriptions-Kondensate von MED1 und arbeitet, um Krebs zu bekämpfen, indem Sie hinzufügen klobig Platin-Moleküle an die DNA-Stränge. Dies schädigt die Tumorzellen das genetische material. Wenn die Forscher verabreichten cisplatin zu einer Mischung von verschiedenen Kondensate, sowohl im Reagenzglas als auch in Zellen, die Droge bevorzugt veränderten DNA, lag innerhalb von Transkriptions-Kondensate.

Dies könnte erklären, warum cisplatin und andere Platin-Medikamente sind wirksam gegen so viele verschiedene Krebsarten, sagt Young, der auch ein professor der Biologie am MIT; Krebs-verursachenden Gene tragen oft Regionen der DNA als super-Verstärker, die sind sehr aktiv in der Transkription, was zu einer sehr großen Transkriptions-Kondensate. „Wir denken jetzt, dass der Grund, dass Drogen wie cisplatin kann auch bei Patienten mit diversen Krebserkrankungen ist, weil Sie immer selektiv konzentriert an den Krebs-verursachenden Genen, wo diese großen Transkriptions-Kondensate auftreten“, sagte er. „Der Effekt wird auf das Medikament haben das gen, das verursacht jeden Krebs so tödlich.“

Eine Droge-Widerstand-Rätsel, gelöst

Die neuen Erkenntnisse im Kondensat Verhalten auch einige Antworten auf eine andere Frage in der Krebs-Forschung: warum die Menschen immun geworden, um die Brustkrebs-Medikament tamoxifen.Tamoxifen funktioniert, indem Sie sich an östrogen-Rezeptoren in den Krebszellen, verhindern, dass Sie immer die Hormone, die Sie benötigen, um zu wachsen und schließlich zu verlangsamen oder zu stoppen die Bildung von neuen Krebszellen zusammen. Das Medikament ist eines der wirksamsten Behandlungen für die Krankheit, Verringerung von rezidivraten für ER-Brustkrebs um rund 50%.

Leider ist vielen Patienten entwickelt sich schnell eine Resistenz gegen tamoxifen—manchmal so schnell wie ein paar Monate, nachdem Sie Beginn der Einnahme es. Dies geschieht in einer Vielzahl von Möglichkeiten—zum Beispiel, manchmal die Krebszellen mutieren wird in der Lage sein, um kick the tamoxifen aus den Zellen, oder einfach produzieren weniger östrogen die Rezeptoren für die Droge zu binden. Eine form von Widerstand wurde im Zusammenhang mit der überproduktion des proteins MED1, aber die Wissenschaftler nicht wissen, warum.

Mit Ihrem neu gewonnenen wissen, wie ein Medikament die Aktivität ist davon betroffen, wo es sich konzentriert, Boija und Klein hatte eine Hypothese: der zusätzliche MED1 könnte erhöhen Sie die Größe der Tröpfchen, die effektiv die Verdünnung der Konzentration von tamoxifen und machen es schwieriger für die Droge zu binden, seine Ziele. Wenn Sie getestet, im Labor, fand das team, dass mehr MED1 Tat, desto größer die Tröpfchen, was zu niedrigeren Konzentrationen von tamoxifen.

Ein neues toolset für drug Designer